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Corona-Forschung

März 2021


Die Hauptprotease von SARS-CoV-2 (Mpro) ist essentiell für die Vermehrung des Corona-Virus und stellt ein wichtiges Arzneistoff-Target dar. Ihre Blockade kann die Vermehrung des Virus hemmen. Kleine Arzneistoffmoleküle als Inhibitoren dieser Protease sind daher eine vielversprechende Strategie gegen COVID-19.  Die Arbeitsgruppen von Prof. Christa E. Müller und Prof. Michael Gütschow (beide Pharmazeutische Institut, Pharm. & Med. Chemie) identifizierten geeignete Substrukturen und entwickelten zwei Verbindungsklassen, die die Mpro von SARS-CoV-2 blockieren. Diese rational entworfenen Inhibitoren sind ausichtsreiche Kandidaten für die weitere Entwicklung antivirale Arzneistoffe gegen COVID-19. Oberste Ziel ist es, Arzneistoffe zur Behandlung von COVID-19 zur erhalten. Die Ergebnisse wurden in einer Publikatioen mit dem Titel: Targeting the Main protease of SARS-CoV-2: From the Establishment of High Throughput Screening to the Design of Tailored Inhibitors im Journal Angewandte Chemie veröffentlicht

 

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Hauptprotease des Coronavirus mit einem der neu entwickelten Hemmstoffe im aktiven Zentrum. Die einzelnen Domänen des Proteins sind in verschiedenen Farben dargestellt, der Inhibitor in Pink.
© V. Namasivayam/Pharmazeutisches
Institut/Uni Bonn

 

 

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Mitglieder des Teams vor dem Pharmazeutischen Institut in Bonn
v.li.n.re: Miriam Diett, Laura Schäkel, Dr. Vigneshwaran Namasivayam, Katharina Sylvester, Ghazl Al Hamwi, Prof. Dr. Christa E. Müller, Prof. Dr. Michael Gütschow, Julian Breidenbach, Maria Zyulina, Lan Phuong Vu, Carina Lemke
© Volker Lannert Uni Bonn

 

 

August 2020


Der Nachwuchswissenschaftler Dr. Thanigaimalai Pillaiyar (AK Prof. Dr. Christa  E. Müller) forscht ebenfalls an neuen Wirkstoffen gegen Coronaviren. Seine vielversprechende Forschung setzt an der für die Replikation (Vermehrung) der essentiellen Protease Mpro von SARS-CoV-2-Virus an. Die Wirkstoffe können die Zellmembran überwinden und Mpro sowohl reversibel als auch irreversibel hemmen. Folglich steht das Enzym dem Virus nicht mehr zur Verfügung und die Produktion wichtiger viraler Proteine kommt zum Erliegen. Die Virusreplikation wird gestoppt oder stark verlangsamt. Dr. Pillaiyar entwickelte bereits 2013 einen der potentesten bekannten Inhibitoren gegen Mpro des verwandten SARS-CoV-1-Virus. Erste neue SARS-Co-V-2-Virus Mpro Inhibitoren wurden bereits in In-vitro-Testsystemen charakterisiert und weisen hohe Aktivität auf.

Wir sprachen mit Dr. Thanigaimalai Pillaiyar

AK Müller: Malai, wie bist Du auf die Ideen gekommen, ein solches Projekt zu initiieren?
Malai
: Corona-Viren stellen schon seit mehreren Jahren eine Bedrohung für uns Menschen dar1,2. Aber trotz mittlerweile regelmäßiger Ausbrüche - SARS-1, 2002 und MERS, 2012 - mit teils hohen Sterblichkeitsraten (37 % bei MERS) gab es viel zu wenig Forschung auf dem Gebiet. Das ist der Grund, warum es bis heute noch keine effekiven Arzneimittel gegen Coona-Viren gibt. Wir (AK Prof. Dr. Christa E. Müller) haben schon früh versucht, diesen Mangel zu beheben, indem wir potente Inhibitoren erforschen.
AK Müller: Inwiefern sind Deine Vorarbeiten, die Synthese des Inhibitors gegen Mpro des verwandten SARS-CoV-1-Virus hilfreich für die Entwicklung eine Wirkstoffs gegen das neuartige SARS-CoV-2-Virus?
AK Müller: Die Forschungsarbeit an Mpro von SARS-CoV-1-Viren3-5 war essentiell dafür, dass wir so schnell einen funktionierenden Ansatzpunkt zur Bekämpfung des neuartigen SARS-CoV-2-Virus hatten. Beide Viren sind zwar nicht identisch, aber weisen große Übereinstimmungen in manchen wichtigen Proteinen auf. Im Fall von Mpro ist die Übereinstimmung größer als 96 %. In der Substrat-Bindetasche sogar noch größer. Daher haben wir eine gewisse Wirksamkeit unserer alten Inhibitoren gegen das neue Virus vermutet und freuen uns, dass wir schnell eine neue Leitstruktur identifizieren konnten.
AK Müller: Wie sieht Deine Forschung aus?
Malai: Zuerst braucht man eine Molekül, welches eine gewisse Affinität  zum gewünschten Enzym hat. Das erreicht man entweder, wie bei uns, durch frühere Forschung, oder heutzutage meistens durch "Hochdurchsatz-Screening" von großen Substanzbiliotheken. Auch das sogenannte "Virtual Screening" am PC wird immer wichtiger. Sehr häufig sehen potentielle Inhibitoen dem eigenen Substart des Enzyms sehr ähnlich und verdrängen es durch ihre höhere Affinität. Das Ziel ist es nun, die Affinität des Inhibitors zu steigern, sodass er noch besser und schneller die Bindetasche blockiert. Dazu werden bestimmte Teile des Moleküle chemisch so verändert, dass sie noch mehr Interaktionen mit dem Enzym eingehen. Es ist aber auch darauf zuachten, dass der Inhibitor z.B. eine gewissen Größe nicht überschreitet, um immer noch durch die Zellmembran zu gelangen.
AK Müller: Was macht Mpro und was der Inhibitor?
Malai
: Mpro ist eine von zwei Proteasen1,2, die Corona-Viren benötigen, um das Produkt der ersten Translation, ein sehr langes Polyprotein, in kleinere funktionelle und strukturelle Proteine zu zerschneiden. Wenn dieser Schritt unterbleibt, können keine neuen Viruspartikel gebildet werden und die Replikation kommt zum Stillstand. Unsere Inhibitoren haben gewisse Ähnlichkeit mit dem Substrat und werden daher von Mpro als Substrat erkannt. Sie binden sehr gut und vielfach irreversibel, sodass Mpro sie sozusagen nicht mehr loslässt. Das Enzym ist blockiert und kann seine eigentliche Aufgabe nicht mehr wahrnehmen.
AK Müller:Wie steht es um die Erfolgsaussichten Deines Projekts?
Malai: Wir stehen  noch ganz am Anfang unserer Forschung zu SARS-CoV-2 und es gibt noch viel zu tun. Aber schon jetzt haben wir einige vielversprechende Wirkstoffe entwickelt, die in vorläufigen Tests höhere Aktivität gegen Mpro aufweisen als bisher veröffentlichte Substanzen. Für uns ist es jetzt wichtig, diese Aktivität weiter zu steigern und gleichzeitig auf vorteilhafte physikochemische Eigenschaften, wie Löslichkeit und Bioverfügbarkeit, zu achten. Auch die Selektivität gegenüber körpereigenen Proteasen muss sichergestellt sein, um Nebenwirkungen zu minimieren. Wir arbeiten zusammen mit vielen Forscherteams aus der ganzen Welt und sind zuversichtlich, einen wertvollen Beitrag zur Bekämpfung dieser und zukünftiger Corona-Virus-Pandemien zu leisten.
AK Müller: Ganz herzlichen Dank für dieses interessante und informative Gespräch. Viel Erfolg für Deine weitere Forschung!

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Dr.Thanigaimalai Pillaiyar
Kontakt und Informationen zu seinem Projekt:
Thanigaimalai Pillaiyar

 

Quellen


1 Pillaiyar T, Sangeetha M, Manickam M. Recent discovery and development of inhibitors targeting human coronaviruses. Drug Disov. Today 2020

2 Pillaiyar T, Manickam M, Namasivayam V, Hayashi Y, Jung SH: An overview of severe acute respiratory syndrome-coronavirus (SARS-CoV) 3CL protease inhibitors: Peptidomimetics and smal molecule chemotherapy. J.med.Chem. 2016

3 Pillaiyar T, Yamamoto T, Koiwai Y, Yakushiji F, Akaji K, Kawasaki Y, Chen SE, Tavakalian AN, Schön A, Freire E, Hayashi Y. Development of novel dipeptide-type inhibitors with novel P3-scaffolds against SARS-CoV 3CLpro: Design, synthesis, biological evaluation and moelcular docking study. Eur.J.Med.Chem. 2013

4 Pillaiyar T, Yamamoto T, Koiwai Y, Yakushiji F, Akaji K, Kawasaki Y, Chen SE, Tavakalian AN, Schön A, Freire E, Hayashi Y. Design, synthesis, and biological evaluation of dipeptide-type SARS-CoV 3CL protease inhibitors: Structure-activity relationship study. Eur.J.Med.Chem. 2013

5 Pillaiyar T, Yamamoto T, Koiwai Y, Yakushiji F, Akaji K, Kiso Y, Kawasaki Y, Chen SE, Tavakalian AN, Freire E, Hayashi Y. Design, synthesis of new tripeptide-type SARS-CoV 3CL pro Inhibitors containing an electrophilic arycl keton moiety. Bioorg.Med.Chem. 2013

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